Granulopoyesis

La granulopoyesis, también conocida como línea granulopoyética, es una de las líneas hematopoyéticas existentes. Será la segunda de éstas líneas que veremos en profundidad, desde la stem cell hasta el neutrófilo, el eosinófilo y el basófilo maduros, pasando por todos los precursores hematopoyéticos, así como sus factores de maduración.

Antes de comenzar con la granulopoyesis, conviene recordar la existencia de tres entradas previas que sirven de preludio:

Definición de granulopoyesis

La Real Academia de la Lengua española no contiene en su diccionario la palabra granulopoyesis. En cambio, si acudimos a la Wikipedia si que encontraremos una definición:

La granulopoyesis es el proceso que permite la generación de los granulocitos polimorfonucleares de la sangre: neutrófilos, basófilos y eosinófilos.

Podemos completar y mejorar esta definición. Consideraremos la granulopoyesis como el conjunto de procesos que conducen a la formación de granulocitos neutrófilos, granulocitos basófilos y granulocitos eosinófilos.

Dentro de la linea granulopoyética se estudian las tres líneas celulares mencionadas de manera conjunta. Esto es debido a que en estadíos inmaduros, las tres líneas no se distinguen morfológicamente unas de otras. Hay que recalcar que pese a que los precursores granulopoyéticos no son distinguibles morfológicamente, éstos proceden de distintas células madre comprometidas.

Esquemas generales de la Granulopoyesis

Antes de profundizar en el proceso, su regulación y en cada célula en particular, conviene que tengamos una imagen general de las líneas granulopoyéticas. De este modo pondremos nombre a las células madre y a los precursores granulopoyéticos.

La finalidad de los esquemas no es otra que la de estar debidamente situados a lo largo de la entrada.

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Tal y como podemos apreciar en el esquema, la línea granulopoyética de los neutrófilos cuenta con los siguientes elementos, en órden, con sus respectivos factores de maduración:

  1. CFU-LM o Stem Cell.
    • IL-3.
  2. CFU-GEMM.
    • GM-CSF.
  3. CFU-GM.
    • G-CSF.
  4. CFU-G.
    • G-CSF.
  5. Mieloblasto.
    • G-CSF.
  6. Promielocito.
    • G-CSF.
  7. Mielocito neutrófilo.
    • G-CSF.
  8. Metamielocito neutrofilo.
    • G-CSF.
  9. Neutrófilo cayado.
    • G-CSF.
  10. Neutrófilo segmentado.

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Tal y como podemos apreciar en el esquema, la línea granulopoyética de los eosinófilos cuenta con los siguientes elementos, en órden, con sus respectivos factores de maduración:

  1. CFU-LM o Stem Cell.
    • IL-3.
  2. CFU-GEMM.
    • GM-CSF.
  3. CFU-Eo.
    • GM-CSF.
  4. Mieloblasto.
    • G-CSF.
  5. Promielocito.
    • G-CSF.
  6. Mielocito eosinófilo.
    • G-CSF.
  7. Metamielocito eosinófilo.
    • G-CSF.
  8. Eosinófilo cayado.
    • G-CSF.
  9. Eosinófilo segmentado.

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Tal y como podemos apreciar en el esquema, la línea granulopoyética de los basófilos cuenta con los siguientes elementos, en órden, con sus respectivos factores de maduración:

  1. CFU-LM o Stem Cell.
    • IL-3.
  2. CFU-GEMM.
    • GM-CSF.
  3. CFU-Ba.
    • GM-CSF.
  4. Mieloblasto.
    • G-CSF.
  5. Promielocito.
    • G-CSF.
  6. Mielocito basófilo.
    • G-CSF.
  7. Metamielocito basófilo.
    • G-CSF.
  8. Basófilo.
  9. Mastocito o Célula cebada.

De todas ellas, neutrófilos cayados, neutrófilos segmentados, eosinófilos cayados, eosinófilos segmentados y basófilos circulan por sangre periférica. Los precursores hematopoyéticos se encuentran en médula ósea y los mastocitos se encuentran en tejido conectivo.

Células madre granulopoyéticas

Desde la Stem Cell hematopoyética, o CFU-LM, existen varias diferenciaciones que darán lugar a las células madre implicadas en las tres líneas granulopoyéticas. La primera de ellas es común a las tres líneas, dando lugar a la CFU-GEMM o unidad formadora de colonias granulocíticas, eritrocíticas, monocíticas y megacariocíticas.

La CFU-GEMM se diferenciará de tres formas distintas. Por una parte dará lugar a la CFU-GM, unidad formadora de colonias granulocíticas y monocíticas. Esta célula madre, a pesar de su nombre, es una célula madre comprometida en las líneas de los Neutrófilos y de los Monocitos. Ésta, a su vez, se diferencia en CFU-G, unidad formadora de colonias granulocíticas, una célula madre comprometida exclusivamente en la línea hematopoyética de los Neutrófilos.

Por otro lado, la CFU-GEMM también se diferenciará en CFU-Eo, unidad formadora de colonías de eosinófilos, última célula madre comprometida en la línea granulocítica de los Eosinófilos.

Y por último, la CFU-GEMM se diferenciará también en CFU-Ba, unidad formadora de colonías de basófilos, última célula madre comprometida en la línea granulocítica de los Basófilos.

Las últimas células madre comprometidas, en sus respectivas líneas, darán lugar al primer precursor granulopoyético diferenciable morfológicamente, e indiferenciable a la vez en las tres líneas, motivo por el cual recibe el mismo nombre en todas ellas: el mieloblasto.

Mieloblasto

Es el primer precursor hematopoyético diferenciable morfológicamente en las tres líneas granulopoyéticas. El Mieloblasto es una célula de gran tamaño, con un diámetro de entre 14 y 20 µm. El núcleo también es de gran tamaño, con una relación núcleo/citoplasma alta. Dicho núcleo es redondeado, con cromatina laxa y dos o tres nucleólos bien delimitados. El citoplasma es basófilo, escaso y puede, o no, tener granulación primaria azurófila.

Según la fuente que consultemos encontraremos el Mieloblasto como precursor granulopoyético de forma única o por separado, en Mieloblasto I, sin granulación primaria, y en Mieloblasto II, con granulación primaria azurófila.

granulopoyesis

El mieloblasto sufrirá una división mitótica dando lugar a dos promielocitos, el siguiente paso en la línea evolutiva granulopoyética.

Promielocito

El promielocito es el segundo y último precursor granulopoyético diferenciable morfológicamente e indiferenciable para las líneas de neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Se trata de la célula con mayor tamaño de la granulopoyesis, con un diámetro de 16-25 µm.

En cuanto al núcleo, éste es grande, redondeado y excéntrico. La relación núcleo/citoplasma es claramente inferior a la de su antecesor, el mieloblasto. Su cromatina, aunque más condensada, sigue siendo laxa. Además, presenta 1 ó 2 nucléolos bien diferenciados.

El citoplasma es basófilo, de mayor tamaño que en el mieloblasto y contiene granulación primaria azurófila. Esta granulación se dispone alrededor del núcleo y tiene afinidad por los colorantes ácidos. Son lisosomas con enzimas que se pueden poner de manifiesto con tinciones citoquímicas, como la mieloperoxidasa o la fostasa ácida entre otras.

granulopoyesis

El promielocito sufrirá una división mitótica dando lugar a dos mielocitos, el siguiente paso en la línea evolutiva granulopoyética.

Mielocito Neutrófilo/Eosinófilo/Basófilo

El Mielocito es el siguiente paso de la línea evolutiva de la granulopoyesis. Y a diferencia de los precursores anteriores, hay diferencias morfológicas apreciables que permiten su diferenciación en Mielocito Neutrófilo, Mielocito Eosinófilo y Mielocito Basófilo.

Existen características comunes a las tres vías. La célula tiene un diámetro de 12-18 µm y cuenta con un núcleo redondeado, de forma alargada, con cromatina condensada y sin nucléolos. La relación núcleo/citoplasma es similar a la del estadío anterior.

El citoplasma comienza a ser ligeramente acidófilo y no exhibe la coloración basófila de sus predecesores. La granulación primaria azurófila está presente en menor cantidad y pasa desapercibida debido a la presencia de granulación secundaria.

Es precisamente la granulación secundaria la que permite discernir entre Mielocitos neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Mientras que la granulación primaria tiende a desaparecer, la secundaria aumentará y se convertirá en granulación específica de cada línea. La granulación secundaria es de menor tamaño que la primaria y, a diferencia de ésta, carece de mieloperoxidasa.

granulopoyesis

El Mielocito sufrirá una división mitótica dando lugar a dos metamielocitos, el siguiente paso en la línea evolutiva granulopoyética. Es la última célula granulopoyética con capacidad mitótica.

Metamielocito Neutrófilo/Eosinófilo/Basófilo

El Metamielocito tiene dos diferencias fundamentales con respecto al Mielocito. La primera es el tamaño de la célula, que es inferior, con un diámetro de 10-15 µm. Y la segunda, y fundamental, es la forma del núcleo, que en lugar de ser redondeado adquiere un aspecto arriñonado. La parte cóncava del núcleo está dirigida al interior de la célula, y la parte convexa hacia el exterior.

En lo demás el aspecto es muy similar. La granulación secundaria, o específica, predomina sobre una granulación primaria en extinción. Esta granulación determinará el carácter del metamielocito, permitiendo su diferenciación en Metamielocito Neutrófilo, Metamielocito Eosinófilo y Metamielocito Basófilo.

granulopoyesis

Debido a que el metamielocito no tiene capacidad mitótica, éste madurará a Neutrófilo cayado, Eosinófilo cayado o Basófilo cayado, según proceda.

Neutrófilo/Eosinófilo/Basófilo cayado

También denominados células en banda. Son la evolución natural del metamielocito, fruto de la maduración de dicho precursor granulopoyético.

Es una célula de tamaño similar a la anterior, con un diámetro de 10-15 µm. La relación núcleo/citoplasma es muy baja, siendo el núcleo excéntrico y en forma de banda estrecha arqueada. Es común visualizar el núcleo en forma de C o de V, retorcido y deprimido en algún punto.

La forma cóncava del núcleo, al igual que en el metamielocito, está dirigida hacia el interior de la célula. Por contra, la forma convexa está dirigida hacia el exterior.

El citoplasma tiene las mismas características que en el metamielocito, con el predominio absoluto de la granulación específica que determina la identificación de la célula en Neutrófilo cayado, Eosinófilo cayado o Basófilo cayado.

El 2-5% de los leucocitos presentes en sangre periférica se corresponden con neutrófilos cayados. Esa cifra puede aumentar en procesos infecciosos en los que los neutrófilos cayados presentes en médula ósea salen a sangre periférica por necesidad.

granulopoyesis

Estos granulocitos cayados madurarán y darán lugar a los llamados granulocitos segmentados. Éstos son las formas finales de la granulopoyesis presentes en sangre periférica: Neutrófilos, eosinófilos y basófilos.

Neutrófilo segmentado

De los leucocitos presentes en sangre periférica, el neutrófilo segmentado es el que tiene más presencia, con un 50-65% del número total. Cuenta con un diámetro similar al del metamielocito neutrófilo y al neutrófilo cayado, con un diámetro de 10-15 µm.

La relación núcleo/citoplasma es similar al del neutrófilo cayado. El núcleo es excéntrico y polilobulado, con la cromatina condensada y conformado por 2-5 lóbulos unidos entre sí por puentes cromatínicos.

El citoplasma es abundante y ligeramente acidófilo. Contiene abundante granulación específica distribuída por todo el citoplasma. Esta granulación es fina, no cubre el núcleo y se tiñe de forma neutra con tinciones panópticas.

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Si un neutrófilo exhibe más de 5 lóbulos se dice que está hipersegmentado, y recibe el nombre de pleocariocito. La presencia de pleocariocitos en sangre periférica, con un índice de Arneth superior a 3, es característico de anemias megaloblásticas.

Eosinófilo

El eosinófilo es el resultante de la maduración del eosinófilo cayado. Constituye el 1-5% de leucocitos totales en sangre periférica. Cuenta con un tamaño similar al del neutrófilo, con un diámetro de 12-15 µm.

La relación núcleo/citoplasma es similar a la del neutrófilo segmentado. El núcleo es excéntrico y bilobulado, con la cromatina condensada. En ocasiones el núcleo puede observarse con tres lóbulos.

El citoplasma es abundante y ligeramente basófilo, pero pasa desapercibido debido a la granulación. Ésta está constituída por gránulos grandes y redondos que, una vez teñidos con los colorantes habituales, exhiben una tonalidad anaranjada característica de los eosinófilos. Esta granulación, al igual que ocurre con la de los neutrófilos, no cubre el núcleo.

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Basófilo

El basófilo es el leucocito menos abundante en sangre periférica, ocupando el 0-2% de leucocitos totales. Es una célula de menor tamaño que eosinófilos y neutrófilos, aunque puede alcanzar un diámetro de hasta 14 µm.

El núcleo está conformado por 2-3 lóbulos de cromatina condensada. Aunque es difícil de visualizar debido a que la granulación cubre y oculta el núcleo.

Algo similar ocurre con el citoplasma, abundante y ligeramente basófilo. Es difícil de visualizar debido a que los gránulos específicos pueden cubrir la práctica totalidad del citoplasma.

Esta granulación está conformada por gránulos de diferentes tamaños que ante tinciones panópticas adquieren un color violeta oscuro característico.

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Mastocitos

Los Mastocitos también son conocidos como Células Cebadas. Proceden de un precursor granulopoyético común al basófilo. Tal y como se describe en Wikipedia:

La formación del mastocito requiere la expresión por parte de la célula progenitora de un factor de transcripción conocido como proteína alfa de unión a CCAAT/Amplificador. Si la célula progenitora no lo expresa, la célula queda predestinada a diferenciarse en basófilo.

Existen varias diferencias entre el mastocito y el basófilo. La primera de ellas es la ubicación, mientras que el basófilo se encuentra en sangre periférica, el mastocito se encuentra en tejido conectivo de piel, aparatos digestivo y respiratorio, ganglios linfáticos y médula ósea.

Son de diferente tamaño, siendo el mastocito de mayor tamaño que el basófilo. Cuenta con un diámetro celular de 20-25 µm y puede adquirir diferentes formas: redondeada, alargada o estrellada.

Otra diferencia radica en la forma del núcleo y su ubicación. El núcleo del mastocito es redondeado y central, con la cromatina condensada.

También cuentan con similitudes, como el contar con un citoplasma amplio y de bastante granulación. Esta granulación tiene fundamentalmente histamina y heparina.

A los mastocitos se les relaciona con los procesos inflamatorios y alérgicos debido al contenido de su granulación. También con la respuesta inmune, tanto humoral como celular.

Regulación de la maduración de la Granulopoyesis

Durante la diferenciación de las células madre que intervienen en la granulopoyesis, el estímulo granulopoyético es ejercido por la Interleucina-3 (IL-3) y el factor estimulante de colonias gránulo-monocíticas (GM-CSF). En el caso de la línea granulopoyética de los neutrófilos, también interviene el factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF).

Es precisamente el factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) el factor de maduración de los precursores granulopoyéticos de las tres líneas.

La granulopoyesis es inhibida por las propias células terminales de cada línea. También existen factores que inhiben esta línea hematopoyética, como la lactoferrina, que se encuentra en los gránulos de los neutrófilos, y unos factores que se llaman chalonas que producen los granulocitos.

Además, los macrófagos sintetizan Prostaglandina-E (PGE), que tiene un efecto inhibitorio sobre la vía de los neutrófilos.

Interleucina-3 (IL-3)

Es una proteína codificada por el cromosoma 5, siendo un factor estimulante de las colonias pluripotenciales. Si acudimos al diccionario médico de la Universidad Clínica de Navarra, encontraremos la siguiente definición:

Citoquina producida por linfocitos T CD4. Promueve la proliferación de células hematopoyéticas, induciendo la formación de colonias eritroides, mieloides, megacariocíticas y linfoides. También facilita la proliferación de mastocitos y su liberación de histamina.

Además, estudios recientes otorgan a la IL-3 un papel esencial en el desarrollo de la septicemia.

Factor estimulante de colonias gránulo-monocíticas (GM-CSF)

Es una glicoproteína codificada en el brazo largo del cromosoma 5 (5q21-q32). Interviene en la proliferación y maduración de la práctica totalidad de los elementos formes sanguíneos. También interviene en la regulación de la respuesta inmune y de la homeostasis tisular.

Se utiliza como tratamiento de las neutropenias en pacientes oncológicos sometidos a quimioterapia.

Factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF)

Es una proteína codificada en el cromosoma 17. Actúa principalmente en la vía de los neutrófilos, siendo utilizado, al igual que el GM-CSF, en pacientes con neutropenia.

Tiene un papel importante en el desarrollo y división celular embrionaria, y actúa en menor medida en las células neuronales como factor neurotrófico.

Patrón de maduración de la granulopoyesis

Durante la granulopoyesis, los precursores hematopoyéticos siguen un patrón en su fase de maduración. Este patrón está compuesto por una serie de cambios progresivos que hemos podido apreciar estudiando cada precursor hematopoyético por separado:

  • Disminución del tamaño celular.
  • Disminución del tamaño nuclear.
  • Aumento del citoplasma.
  • Basándonos en los dos puntos anteriores: disminución de la relación núcleo/citoplasma.
  • Desaparición de los nucléolos.
  • Condensación de la cromatina nuclear.
  • Segmentación nuclear.
  • Desaparición de la basofilia citoplasmática y aparición de ligera acidofilia en el caso de los neutrófilos.
  • Aparición de granulación primaria o azurófila a partir del promielocito.
  • Aparición de granulación secundaria o específica a partir del mielocito.

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