Eritropoyesis

La eritropoyesis, también conocida como línea eritropoyética o serie eritroblástica, es una de las líneas hematopoyéticas existentes. Será la primera de éstas líneas que veremos en profundidad, desde la stem cell hasta el glóbulo rojo maduro, pasando por todos los precursores hematopoyéticos, así como sus factores de maduración.

Antes de comenzar con la eritropoyesis, conviene recordar la existencia de dos entradas previas que sirven de preludio:

Definición de Eritropoyesis

La Real Academia de la Lengua Española define la eritropoyesis de forma muy breve y concisa.

Del lat. cient. erythropoiesis, y este del gr. ἐρυθρο- erythro- ‘eritro-‘ y ποίησις poíēsis ‘fabricación’.

1. f. Biol. Formación de glóbulos rojos.

Si acudimos a Wikipedia tampoco encontraremos una definición mucho más amplia.

La eritropoyesis (del griego ‘eritro’, que significa “rojo”, y “poiesis”, que significa “hacer”) es el proceso de producción de glóbulos rojos (eritrocitos)

Completando estas definiciones, podríamos considerar la eritropoyesis como un proceso continuo de formación de eritrocitos maduros, también denominados hematíes o glóbulos rojos. Este proceso permite que diariamente salgan a sangre periférica entre 25 y 40 ml de hematíes maduros.

Dicha cantidad coincide con los hematíes que son retirados en sangre periférica por el Sistema Mononuclear Fagocítico. Los hematíes tienen una vida media de 120 días. Una vez cumplidos, el SMF los retira de la circulación mientras son repuestos de forma continua gracias a la eritropoyesis.

Además, en situaciones de alta demanda, como una hemorragia o una hemólisis, la médula ósea es capaz de aumentar la producción de hematíes. De este modo el volumen de creación y maduración de glóbulos rojos sería superior al volumen que se crea en condiciones fisiológicas.

Esquema general de la Eritropoyesis

Antes de profundizar en el proceso, su regulación y en cada célula en particular, conviene que tengamos una imagen general de la línea eritropoyética. De este modo pondremos nombre a las células madre y a los precursores hematopoyéticos.

También pondremos nombre a los factores de maduración esenciales que intervienen en la eritropoyesis. Aunque, como veremos después, intervienen muchas más sustancias en la producción de hematíes.

La finalidad del esquema no es otra que la de estar debidamente situados a lo largo de la entrada.

EritropoyesisClick en la imagen para ampliar.

Tal y como podemos apreciar en el esquema, la línea eritropoyética cuenta con los siguientes elementos, en órden, con sus respectivos factores de maduración:

  1. CFU-LM o Stem Cell.
    • IL-3.
  2. CFU-GEMM.
    • GM-CSF.
  3. BFU-E.
    • GM-CSF.
  4. CFU-E.
    • EPO.
  5. Proeritroblasto.
    • EPO.
  6. Eritroblasto basófilo.
    • EPO.
  7. Eritroblasto policromático.
    • EPO.
  8. Eritroblasto ortocromático.
    • EPO.
  9. Reticulocito.
    • EPO.
  10. Hematíe.

De todos ellos, tan solo los hematíes y los reticulocitos están presentes en sangre periférica.

Celulas madre eritropoyéticas

Desde la Stem Cell hematopoyética, o CFU-LM, existen tres diferenciaciones que originan la presencia de tres células madre más en la línea eritropoyética. En total tenemos cuatro células madre implicadas en la eritropoyesis, imposibles de identificar morfológicamente.

La CFU-LM se diferencia en CFU-GEMM, o unidad formadora de colonias granulocíticas, eritrocíticas, monocíticas y megacariocíticas. Ésta, a su vez, se diferencia en BFU-E, o Burst Forming Units. La última diferenciación ocurre con el paso de BFU-E a CFU-E, o unidad formadora de colonias eritrocíticas.

La pluripotencialidad de las células madre intervinientes disminuye con cada diferenciación hasta, finalmente, dar lugar al primer precursor eritropoyético identificable morfológicamente: el proeritroblasto.

Proeritroblasto

Tras la diferenciación de la última célula madre, la CFU-E, se encuentra el primer precursor identificable morfológicamente: el proeritroblasto.

Es una célula de forma ovalada o redondeada y con un diámetro de 20-25 µm. El núcleo es grande, redondo y centrado, ocupando casi la totalidad de la célula, con un diámetro de 14-19 µm. La cromatina es laxa, uniforme y contiene 1-3 nucléolos identificables. Por otro lado, el citoplasma es escaso, con una coloración basófila intensa y sin presencia de inclusiones.

eritropoyesis

El proeritroblasto madurará y sufrirá una división mitótica, dando lugar a dos eritroblastos basófilos.

Eritroblasto basófilo

El siguiente paso en la línea evolutiva de la eritropoyesis es el eritroblasto basófilo. Es una célula de menor tamaño, con 12-18 µm de diámetro. Su núcleo sigue siendo central, pero cuenta con cromatina más condensada, sin nucleolos visibles y con una relación núcleo/citoplasma disminuída. El citoplasma es más abundante, sigue con una coloración basófila intensa y tampoco posee inclusiones.

eritropoyesis

Un eritroblasto basófilo sufre dos mitosis sucesivas que dan lugar a cuatro eritroblastos policromáticos. A partir de aquí comienza una progresiva hemoglobinización que irá dotando al citoplasma del eritroblasto de una coloración cada vez más acidófila.

Eritroblasto policromático

El eritroblasto policromático cuenta con un tamaño que oscila entre los 8-15 µm de diámetro. Su núcleo sigue siendo central, pero su cromatina está muy condensada y compacta. La relación núcleo/citoplasma sigue disminuyendo, pudiendo llegar a alcanzar una proporción de 1:3, es decir, que el tamaño del citoplasma puede llegar a ser tres veces superior al del núcleo. Una proporción que comienza a estar muy alejada de la que se presentaba en el proeritroblasto.

El citoplasma comienza a presentar hemoglobina, provocando que su coloración vaya adquiriendo tonalidades acidófilas. Su color oscila entre un azul rosáceo y un gris azulado.

eritropoyesis

Es el último precursor eritropoyético con capacidad mitótica, diviéndose y madurando en dos eritroblastos ortocromáticos.

Eritroblasto ortocromático

El eritroblasto ortocromático cuenta con un tamaño que oscila entre los 7-10 µm de diámetro. Su núcleo es excéntrico, tiene una cromatina muy condensada y homogénea (picnótico), es incapaz de replicar su ADN y por lo tanto no puede efectuar divisiones mitóticas.

La relación núcleo/citoplasma alcanza su mínima expresión, siendo el citoplasma muy abundante y de color rosa azulado, similar al de los hematíes. El color acidófilo es debido al gran contenido en hemoglobina que ya posee.

eritropoyesis

Cuando el eritroblasto ortocromático ha finalizado su maduración, el núcleo sale de la célula, convirtiendo a ésta en la siguiente célula en la línea evolutiva eritropoyética: el reticulocito. El núcleo, una vez expulsado del eritroblasto ortocromático, es fagocitado por las células del Sistema Mononuclear Fagocítico (SMF).

Reticulocito

El reticulocito es el último precursor hematopoyético y la penúltima célula de la línea eritropoyética. Se trata de una célula con un diámetro de 8-9 µm. No posee núcleo, ya que fue expulsado en el estadío anterior, cuando aún era un eritroblasto ortocromático.

En cambio, en su citoplasma se puede encontrar una red gránulo-filamentosa compuesta de ARN mensajero, ribosomas, mitocondrias y restos del retículo endoplasmático. Gracias a la presencia de estos componentes, el reticulocito aún posee cierta capacidad de síntesis de ARN, proteínas y hemoglobina.

La red gránulo-filamentosa se puede poner de manifiesto mediante la tinción de reticulocitos, utilizando azul de metileno o azul de cresil brillante como colorantes.

eritropoyesis

El reticulocito permanece en médula ósea entre 2 y 4 días antes de pasar a sangre periférica. Una vez allí tarda 24 horas más en completar su maduración completa a hematíe.

Los valores normales de reticulocitos se sitúan entre el 0.5% y el 2% del total de hematíes presentes en la sangre. La cifra obtenida permite catalogar una anemia como regenerativa o arregenerativa. Se trata de un parámetro útil para comprobar la respuesta del organismo al tratamiento de algunas anemias.

Un valor superior al 2% implica la existencia de una reticulocitosis. Podemos encontrarnos este valor en hemorragias, anemias carenciales tratadas y hemólisis. Por el contrario, un valor inferior al 0.5% implica la existencia de una reticulopenia. Podemos encontrar un valor de estas características en aplasias medulares y en déficits de factores de maduración de los hematíes (hierro, vitamina B12 y ácido fólico).

Hematíe

También denominado eritrocito o glóbulo rojo. Es el producto final de la eritropoyesis, la célula final. Es el resultado de la maduración de los reticulocitos y, por ende, de todos los precursores eritropoyéticos.

El hematíe tiene forma de disco bicóncavo, con un diámetro de 7-8 µm, sin núcleo y sin orgánulos en su citoplasma. Observado al microscopio se aprecia como en los bordes, de mayor espesor, la coloración acidófila es mucho más intensa que en el centro, zona de menor espesor y, por consiguiente, con menor cantidad de hemoglobina.

En sangre periférica circulan de 4.5 a 6 x 106 hematíes/mm3 en hombres y de 4 a 5.5 x 106 hematíes/mm3 en mujeres. O lo que es lo mismo, de 4.5 a 6 millones de hematíes/µl en hombres, y de 4 a 5.5 millones de hematíes/µl en mujeres. También se puede expresar en 4.5-6 Terahematíes/litro en hombres y en 4-5.5 Th/l en mujeres. De esas cifras, del 0.5% al 2% se corresponden a reticulocitos presentes en sangre periférica.

eritropoyesis

Las cifras anteriores dependerán de los valores de referencia establecidos en cada laboratorio. Es decir, en función de la técnica o método empleado para determinar dicho valor, las cifras variarán de un laboratorio a otro.

Regulación de la maduración de la eritropoyesis

Durante la diferenciación de las células madre que intervienen en la eritropoyesis, el estímulo eritropoyético es ejercido por la Interleucina-3 (IL-3) y el factor estimulante de colonias gránulo-monocíticas (GM-CSF).

A partir de la CFU-E, última célula madre y último precursor hematopoyético que no es diferenciable morfológicamente, el estímulo es llevado a cabo por la eritropoyetina (EPO).

En cualquier caso, las sustancias necesarias para la producción de hematíes van más allá de los factores de maduración principales:

  • Hierro.
  • Ferritina (Depósito soluble de hierro).
  • Hemosiderina (Depósito insolubre de hierro).
  • Transferrina (Transportador del hierro).
  • Vitamina B12.
  • Vitamina B6.
  • Ácido Fólico.
  • Vitamina C.
  • Vitamina E.
  • Aminoácidos.
  • Cobre.
  • Cobalto.
  • Lípidos.
  • Otras hormonas con acción sobre la hematopoyesis.

Interleucina-3 (IL-3)

Es una proteína codificada por el cromosoma 5, siendo un factor estimulante de las colonias pluripotenciales. Si acudimos al diccionario médico de la Universidad Clínica de Navarra, encontraremos la siguiente definición:

Citoquina producida por linfocitos T CD4. Promueve la proliferación de células hematopoyéticas, induciendo la formación de colonias eritroides, mieloides, megacariocíticas y linfoides. También facilita la proliferación de mastocitos y su liberación de histamina.

Además, estudios recientes otorgan a la IL-3 un papel esencial en el desarrollo de la septicemia.

Factor estimulante de colonias gránulo-monocíticas (GM-CSF)

Es una glicoproteína codificada en el brazo largo del cromosoma 5 (5q21-q32). Interviene en la proliferación y maduración de la práctica totalidad de los elementos formes sanguíneos. También interviene en la regulación de la respuesta inmune y de la homeostasis tisular.

Se utiliza como tratamiento de las neutropenias en pacientes oncológicos sometidos a quimioterapia.

Eritropoyetina (EPO)

A partir de la CFU-E, el estímulo madurativo es llevado a cabo por la eritropoyetina. Es una hormona glucoproteica que se produce principalmente en la médula renal, y que aumenta cuando se detecta una hipoxia (disminución de O2) en los tejidos.

El aumento de hematíes en sangre inhibe parcialmente la producción de EPO, por ejemplo en una poliglobulia. Conviene recordar que las células terminales de las vías actúan como retro-inhibidoras para controlar la maduración de las células y que la cifra de éstas no se dispare.

La EPO aumenta la masa eritrocitaria de distintos tipos de pacientes (cáncer, VIH o pacientes mielodisplásicos), pero su indicación fundamental son los enfermos renales. En un tratamiento con EPO se puede ocasionar un síndrome gripal, hipertensión y hasta trombosis. Se puede inyectar EPO vía subcutánea hasta tres veces a la semana.

En el plasma la concentración normal de EPO es de 3-4 mUI/ml. La médula ósea puede incrementar la eritropoyesis hasta 10 veces en respuesta a la EPO, siempre que haya hierro suficiente para ello. En individuos con nefrectomía o patología renal, el hígado asume una producción extra-renal de eritropoyetina.

Además del déficit de O2 hay otros factores que aumentan la síntesis de EPO. Los andrógenos, hormonas sexuales masculinas, aumentan la síntesis de EPO, lo que explica la diferente concentración de hemoglobina en los hombres, así como el número de hematíes de ambos sexos.

También existen factores que inhiben la eritropoyesis, como el TNF (factor de necrosis tumoral), y en general las citoquinas inflamatorias como la IL-1 (interleucina – 1), responsables de los bajos niveles de EPO en pacientes con enfermedades crónicas.

Datos sobre el funcionamiento de la Eritropoyesis

La línea eritropoyética constituye aproximadamente el 30-35% de la producción forme de la médula ósea. Desde el proeritroblasto hasta la maduración del hematíe transcurren cuatro mitosis en un periodo que varía según la fuente que consultemos. Por norma general este periodo data de 6-9 días.

Transcurren 3-4 días hasta el momento en el que el eritroblasto ortocromático expulsa el núcleo, madurando en reticulocito. El reticulocito permanece un periodo de 2-4 días en médula ósea. Y finalmente sale a sangre periférica donde tarda 24 horas en madurar a hematíe.

De 6 a 9 días es el tiempo que tarda un proeritroblasto, en condiciones de hematopoyesis eficaz al 100%, en dar lugar a un total de dieciseis hematíes. Cifra que no se corresponde con la realidad debido a que, en condiciones fisiológicas, existe un % de eritropoyesis ineficaz.

Eritropoyesis

En condiciones patológicas de anemia intensa, el tiempo normal de maduración puede disminuir, de tal forma que incluso el núcleo del eritroblasto sea expulsado en un estadío anterior (eritroblasto policromático). Este fenómeno explica por qué nos encontramos, en sangre periférica, eritrocitos más grandes (macrocitos) y de coloración basófila. Provocando la presencia de anisocitosis y policromasia eritrocitaria.

Patrón de maduración de la eritropoyesis

Durante la eritropoyesis, los precursores hematopoyéticos siguen un patrón en su fase de maduración. Este patrón está compuesto por una serie de cambios progresivos que hemos podido apreciar estudiando cada precursor hematopoyético por separado:

  • Disminución del tamaño celular.
  • Disminución del tamaño nuclear.
  • Condensación de la cromatina nuclear.
  • Aumento del citoplasma.
  • Perdida de basofilia citoplasmática.
  • Aumento de acidofilia citoplasmática debido a la hemoglobina.

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